Koppling mellan stora fettceller och insulinresistens

Jernås M med flera. Separation of human adipocytes by size: hypertrophic fat cells display distinct gene expression. Faseb Journal 2006;20(9):1540-1542.

4 december 2008

Bakgrund: Det finns 1,3 miljarder överviktiga eller feta människ­or. Att ta reda på hur fetmaepidemin kan stoppas är en viktig uppgift eftersom fetma orsakar allvarliga följdsjukdomar som typ 2-diabetes och åderförkalkning. Risken för fetmarelaterade komplikationer påverkas inte bara av mängden fettvävnad och var på kroppen fettet sitter, utan också av storleken på fettcellerna. Stora fettceller är en faktor som är kopplad till nedsatt insulinkänslighet, och kan därmed vara av betydelse för utveckling av typ 2-diabetes. Tidigare jämförelser mellan små och stora fettceller har gjorts med fett från olika individer eller olika fettdepåer. Det gör att det inte går att utesluta att olikheter i fettcellernas omgivning eller genetiska faktorer har påverkat fettcellernas genaktivitet och ämnesomsättning.

SYFTE: Att utveckla en teknik där små och stora fettceller separeras från en bit fettvävnad. När gener uttrycks är de aktiverade och vi ville studera genernas aktivitet i små och stora fettceller genom att använda så kallade dna mikroarrayer. Detta är en metod som gör det möjligt att studera mer än 20 000 gener samtidigt.

METOD: Tekniken att separera fettceller av olika storlek bygger på två faktorer. Dels har fettceller av olika storlek olika förmåga att flyta i en lösning, stora celler flyter upp till ytan fortare än små. Dels filtrerade vi cellerna genom nylonfilter med olika porstorlek; celler som är större än porstorleken fastnar i filtret. De två fettcellspopulationerna analyserades där­efter med dna mikroarray.

RESULTAT: Genaktiviteten i de små och stora fettcellerna jämfördes och resultatet visade att flera immunrelaterade gener har mycket högre aktivitet i de stora fettcellerna än i de små. En av dessa immunrelaterade gener är serum amyloid a, saa, vilken vi tidigare funnit är högt uttryckt i fettvävnad. Höga serumnivåer av saa är starkt kopplade till insulinresistens, inflammation och hjärt-kärlsjukdom. Det högre uttrycket av saa i stora fettceller visades även på proteinnivå med hjälp av infärgade antikroppar.

SLUTSATS: Humana fettceller från ett fettvävnadsprov kan separeras i populationer av olika storlekar. Fettceller av olika storlek uttrycker olika gener, och många gener som har högre uttryck i stora fettceller är immunrelaterade. Dessa gener kan utgöra en länk mellan fetma och metabola störningar.

FINANSIÄRER: Vetenskapsrådet, Svenska diabetesstiftelsen, Socialstyrelsen, Wilhelm och Martina Lundgrens stiftelse, Adlerbertska forskningsstiftelsen, Åke Wibergs stiftelse, Magnus Bergvalls stiftelse, Fredrik och Ingrid Thurings stiftelse, Tore Nilsons stiftelse, alf-medel för forskning i Västra Götalandsregionen och Swegene.

Kommentar Mikael Rydén, docent och bitr. överläkare, Karolinska Universitetssjukhuset, Hudding:

Kan ge skräddarsydd behandling i framtiden
Fettväven sågs länge som en passiv vävnad vars främsta uppgift var att lagra energi och skydda oss från kyla. Senare års forskning har dock visat att fettet är ett mycket aktivt organ som producerar en rad ämnen som styr både socker- och fettomsättning och därmed bidrar till utvecklingen av nedsatt insulinkänslighet (insulinresistens), typ 2-diabetes och blodfettsrubbningar, vilka i sin tur är starka riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom. Fettet som finns inuti buken tycks vara särskilt farligt beroende på att fettsyror frisätts direkt till levern, vilket resulterar i förhöjda cirkulerande fettnivåer. Typ 2-diabetes kännetecknas dessutom av en inflammatorisk reaktion i fettväven som hämmar insulinsignaleringen.

En bättre förståelse av fettvävens funktion kräver att man känner till de gener som uttrycks och hur de regleras. Olika personer har fettceller med olika storlek. Stora fettceller är associerade till insulinresistens och ökar därmed risken för utveckling av typ 2-diabetes. Små fettceller tycks i stället vara associerade till en ökad insulinkänslighet. Det är oklart vad som styr detta. En del forskare menar att små fettceller är bättre på att ta upp och förbränna fettet. Andra anser att personer med små fettceller har förmåga att nybilda fettceller som därmed kan ta upp mer fett. I båda teorierna minskar de cirkulerande fettnivåerna. Det har varit svårt att studera varför fettceller med olika storlek skiljer sig åt funktionellt eftersom man hittills fått studera celler från olika personer, då finns ju även andra skillnader som inte beror enbart på storleken.

Det Jernås och kolleger har gjort är att på ett effektivt och förhållandevis enkelt sätt separera olika stora fettceller från samma person och studera genuttrycket i de olika cellpopulationerna med så kallad array-teknik. Detta innebär att man snabbt kan avläsa uttrycket för tusentals olika gener.

Hon har visat att det finns stora skillnader i genuttrycket mellan fettceller med olika storlek, framför allt tycks stora fettceller uttrycka en rad inflammatoriska gener vilket är väl förenligt med tidigare data som har visat ökad fettvävsinflammation hos patienter med typ 2-diabetes. Dessa data innebär att vi nu har verktyg för att bättre förstå fettcellernas funktion på en molekylär nivå. Genom att studera genuttrycket mellan »onda« och »goda« fettceller kan vi förhoppningsvis definiera gener som är viktiga för insulinkänslighet och därmed kanske skräddarsy framtida terapier som riktar sig mot insulinresistensen i fettväven.

Mer om ämnet

Hämtar fler artiklar
Till Vårdfokus startsida