Hosta vanlig biverkning vid behandling med ACE-hämmare

ACE-hämmare är numera ett vanligt läkemedel mot högt blodtryck. Nu kommer rapporter om hosta som biverkning av medlet. Hostan kan uppträda tidigt i behandlingen eller komma så sent som efter ett år. Kvinnor är i majoritet bland de inrapporterade fallen.

Captopril, som kan sägas vara grundsubstansen för alla ACE-hämmare, utvecklades och marknadsfördes under tidigt 1980-tal. ACE-hämmare har sedan dess blivit ett ofta använt läkemedel vid behandling av hyper-toni. ACE står för angiotensin converting enzyme (peptidylpeptidas). Det är ett enzym som finns i lungor, njurar och i cirkulerande plasma. Angiotensin uppkommer när renin, som bildas i nefronets glomerulära celler, klyver ett plasmaprotein, angiotensinogen, varvid angiotensin I kan frisättas. Angiotensin I har inte någon egen biologisk aktivitet men omvandlas snabbt med hjälp av ACE till angiotensin II som är en aktiv peptid med både en vasokonstriktionseffekt och en stimulerande effekt på binjurebarken. Där frisätts bland annat aldosteron som påverkar celler i distala delen av njurtubuli. Detta leder till att natrium kan återresorberas i utbyte mot bland annat kalium (fig 1).

Vid regionalt biverkningscentrum på Universitetssjukhuset i Umeå har vi fått många rapporter om att hosta är en ganska vanlig biverkning vid behandling med ACE-hämmare. Biverkningen varierar kraftigt i frekvens och svårighetsgrad. Den kan uppträda från den första behandlingsdagen upp till så lång tid som ett år efter behandlingsstarten. Vanligtvis är biverkningen inte relaterad till dosen. Kvinnor drabbas oftare än män. Mekanismen bakom biverkningen är inte helt klarlagd. Den kan vara beroende av en ackumulering av olika substanser som i normala fall bryts ner av ACE, nämligen bradykinin, substans P eller prostaglandiner. Kunskapen om hosta som biverkning av ACE-hämmare är viktig. Patientens oro kan minimeras och onödiga, kostsamma och för patienten ibland mycket besvärliga undersökningar behöver inte utföras.

ACE-hämmarna har effekt på både vener och artärer. De minskar fyllnadstrycket i hjärtat och i normalfallet ökar då hjärtats slagvolym. ACE-hämmare har särskilt effekt på kärlbäddar som är känsliga för angiotensin. De finns framförallt i hjärta, hjärna och njurar.

Medlen ger en mycket liten minskning av blodtrycket på den arteriella sidan hos friska personer, men hos personer med hypertoni sker ett större tryckfall. Tryckfallet är särskilt märkbart hos personer med en förhöjd insöndring av renin, exempelvis hos patienter med en njurartärstenos.

I dag finns ett flertal godkända ACE-hämmare tillgängliga på marknaden och de används i stor omfattning för att behandla hypertoni och hjärtsvikt (tabell I).

I Sverige såldes 28,6 dygnsdoser per 1 000 invånare och dag 1995. [2].

De flesta biverkningar som uppträder vid behandlingen med ACE-hämmare är som för många andra läkemedel relaterade till dosen (cirka 75 procent). I de första kliniska prövningarna med ACE-hämmare (framförallt captopril) var förekomsten av biverkningar så hög som 18-21 procent. Senare studier och prövningar med lägre doser visade på lägre frekvens av alla biverkningar.

Trots lägre doser förekommer flera svåra och ibland livshotande biverkningar som inte kan anses kopplade till medlens farmakologiska effekt. Som exempel kan nämnas olika former av allvarliga blodbiverkningar som agranulocytos och leukopeni, njurskador samt hudbiverkningar av varierande svårighetsgrad.
En annan vanlig och kanske den mest kända biverkningen av ACE-hämmare är torrhosta. Hosta som biverkning uppträder vanligtvis inom en vecka efter påbörjad terapi, men några fall finns beskrivna där biverkningen har uppträtt upp till 12 månader efter behandlingsstarten [3,4]. Symtomen försvinner som regel inom 1-4 dagar efter att läkemedlet satts ut, men kan kvarstå så länge som 4 veckor. Om personen tar medlet på nytt återkommer nästan alltid hostan. Lungfunktionen är som regel oförändrad vid denna biverkning.

Tidigare ansågs hosta på grund av ACE-hämmare vara dosrelaterad då man i de inledande kliniska prövningarna använde sig av relativt höga doser. Vid senare undersökningar har man inte kunnat styrka denna misstanke. Det verkar som om hostan kan uppträda såväl vid höga som vid låga doser. Inga säkra statistiska skillnader mellan olika ACE-hämmare verkar heller finnas [5].

Patienter med astma skulle kunna vara en patientgrupp som är känsligare för en biverkan som hosta än andra. Vid en genomgång av fall som rapporterats till den Nyzeeländska biverkningskommittén 1987 fann man totalt 52 fall med hosta som en misstänkt biverkning till behandling med ACE-hämmare. Av dessa 52 patienter återfanns 4 fall med tidigare känd astma, men endast en av dessa uppgav en försämring i sin astma som delsymtom [6].

Vid en liknande genomgång i Sverige studerades fall som rapporterats till den svenska biverkningsnämnden till och med 1992. I den svenska databasen återfanns då 424 fall med luftvägsbiverkningar under pågående behandling med ACE-hämmare. 374 patienter hade hosta. Dock återfanns 36 fall med reaktioner diagnostiserade som astma eller bronkospasm. I det svenska materialet var alltså drygt 8 procent av fallen diagnostiserade som astma eller förvärrad astma [7]. I WHOs databas för biverkningsregistrering återfanns vid samma undersökning 318 rapporter med astma eller bronkospasm.

Några slutsatser om den exakta incidensen av astma eller förvärrad astma kan dock inte dras utifrån ett material som bygger på spontanrapporterade biverkningar.

Hosta som biverkning verkar förekomma oftare hos kvinnor än hos män. Till det svenska biverkningsregistret hade till och med den sista december 1995 kommit in totalt 444 rapporter om misstänkt hosta orsakad av ACE-hämmare. Av de rapporterade fallen var 62 procent kvinnor, trots att kvinnor står för mindre än hälften av all förbrukning av ACE-hämmare.

Även i kliniska prövningar finns det en klar skillnad mellan könen. I vissa studier har denna skillnad varit så stor som tre gånger [8].

Varför kvinnor dominerar rapporteringen är inte helt klarlagt. En möjlig förklaring kan vara den att kvinnor i större omfattning än män är benägna att berätta för sin läkare att de drabbats av en biverkning. Men i så fall skulle det återspeglas även i rapporteringen av biverkningar av andra medel. Uppgifter som till viss del styrker detta kan ses i den svenska databasen för biverkningsregistrering. För 1995 inkom till det regionala biverkningscentrat i Umeå totalt 446 biverkningsrapporter [9], fler än hälften av rapportörerna var kvinnor (54 procent).

Läkemedelsanvändningen bland kvinnor är allmänt högre än bland män. Det gäller främst i de lägre åldrarna. Högre upp i åldrarna försvinner denna skillnad. Det kan också finnas genetiska skillnader mellan män ock kvinnor i fråga om nedbrytning och metabolism som kan vara av betydelse för denna biverkning. De hittills nämnda faktorerna har dock sannolikt inte haft någon avgörande betydelse för varför kvinnor dominerar rapporten. Skillnader i förekomst av hosta som biverkning av ACE-hämmare mellan olika raser har nyligen visats. I USA undersökte forskare 892 patienter som behandlades med ACE-hämmare för sin hypertoni. Bland färgade förekom hosta och angioödem i 9,6 respektive 0,8 procent av fallen. Motsvarande siffra för övriga raser var 2,4 samt 0,8. Även i denna undersökning dominerade hosta hos kvinnor. Förekomsten bland rökare var däremot lägre. Möjligen beror detta på att graden av upptäckt var lägre bland rökare eftersom de satte hostan i samband med sin rökning eller redan tidigare hade hosta. En tänkbar förklaring till skillnaden mellan raserna kan vara att det finns genetiska skillnader i förmågan att metabolisera och hydroxylera läkemedlen. Fortsatt forskning pågår inom detta område [10].

Angiotensin converting enzyme har en god förmåga att bryta ner bradykinin och Substans P som båda har kraftiga fysiologiska verkningar som ökad slembildning och kontraktion av glatt muskulatur i luftvägarna. Bradykinin och Substans P fungerar också som proinflammatoriska aminosyror och en minskad nedbrytning eller en hämning av ACE kan därför leda till en ackumulering av dessa substanser,  bland annat i luftvägarna. En frisättning av bradykinin sker också i lungorna vid astmatiska tillstånd eller vid andra reaktioner med en pulmonell överkänslighet.

En undersökning utförd på friska frivilliga försökspersoner visade att man med hjälp av ACE-hämmare kan förstärka effekten av bradykinin som givits intradermalt. Försökspersonerna reagerade med symtom som var jämförbara med systemeffekter av bradykinin (hosta, nästäppa och flush) [11]. En ackumulering av bradykinin kan leda till en retning av bronkerna med hosta hos mottagliga personer. Bradykinin startar en kontraktion av glatt muskulatur som även kan ge ödem. Bradykinin kan också bidra till bildningen av prostaglandiner och leukotriener som ingår i den så kallade arakidonsyrekaskaden och är viktiga proinflammatoriska budbärare.

Prostaglandinernas betydelse för denna biverkning av ACE-hämmare stöds av flera olika observationer. Forskare har bland annat visat att ACE-hämmare frisätter vissa substanser i lungorna som liknar prostaglandin och som har en irriterande effekt på luftvägarna [12].

Andra ämnen, exempelvis histamin, kan frisättas från mastceller i bronkslemhinnan. Om en inhalering av bradykinin sker hos patienter med känd astma kan en astmaattack utlösas hos flertalet av dessa patienter på det sätt som nu beskrivits. De flesta patienter med hosta orsakad av ACE-hämmare har dock ingen bakomliggande astmasjukdom.

Det finns ett flertal andra faktorer som gör det svårt att acceptera en ackumulering av bradykininer som den enda tänkbara orsaken till hosta av ACE-hämmare. Hostan uppträder i varierande grad och den är vanligtvis inte relaterad till dosen. Kvinnor är kraftigt överrepresenterade. Vidare finns inga tillgängliga uppgifter om att de ACE-hämmare som ger hosta också ger en höjning av plasmanivåerna av bradykininer.

Vanligtvis associeras hostan som uppträder vid behandling med ACE-hämmare med en stimulering av de C-fiberreceptorer som är involverade i hostreflexen. En ökad känslighet för olika stimuli kan därför vara en predisponerande faktor. Ett flertal undersökningar på friska försökspersoner med olika hoststimulerande medel är utförda. I ett par undersökningar med capsaicin, som är ett starkt bronkiellt retande medel, var de koncentrationer som krävdes för att utlösa hosta avsevärt lägre hos de personer som först behandlats med ACE-hämmare. Hostan försvann eller minskade i intensitet när behandlingen med ACE-hämmaren avslutades.

Den hosta som framkallats vid inandning av capsaicin eller injektion av medlet uppkommer troligen genom en stimulering av inåtgående C-fibrer [13].

Referenser
1  Rocha E Silva M, Beraldo W T, Rosenfeld G. Bradykinin, a hypotensive and smooth muscle stimulating factor released from plasma globulin by snake venom and by trypsin. American Journal of Physiology 156; 261-273, 1949
2  Svensk läkemedelsstatistik 1995
3  Paul M. Just, Pharm D. The positive association of cough with angiotensin-converting enzyme inhibitors. Pharmacology 1989;9(2):82-87.
4  Stoller J, Metha A, Elghazawi A, Vidt D. Captopril induced cough. Chest 1988;93: 659-661
5  Zafar H, Israiili, PhD, Dallas Hall W, MD. Cough and angioneurotic edema associated with angiotensin converting enzyme therapy. Ann of Int medicine. 1992;117:234-242.
6  Coulter DM, Edwards I R. Cough associated with captopril and enalapril. BMJ 1987;294:1521-1523
7  Lunde H, Hedner T, Samuelsson O, Lötvall J, Andrén L et al. Cough, dyspnoea and bronchial asthma in relation to treatment with angiotensin converting enzyme inhibitors. BMJ 1994;308:18-21
8  Warner N J, Rush J, Keegan M. Tolerability of enalapril in.congestive heart failure Am J Cardiol 1989;63:33D-37D
9  SWEDIS, Läkemedelsverkets biverkningsregister
10 Elliot W Jm MD, PhD. Higher incidence of discontinuation of angiotensin converting enzyme inhibitors due to cough in black subjects. Clinical Pharmacology and Theraputics  1996 Nov;60 (5):582-8.
11 Ferner R E, Simpson M J, Rawlins M D. Effects of intradermal bradykinin after inhibition of angiotensin converting enzyme. BMJ 1987; 294 1194-20
12 O’Hollaren M; Porter G. Angiotensin converting enzyme.inhibitors and the allergist Annal
of Allergy vol 64 June 1990
13 Morice A H, Lowry R, Brown M, Higenbottam T,  Angiotensin converting enzyme and the cough reflex. Lancet. 1987;2:1116-8