Alzheimer del i det naturliga åldrandet
Om den genomsnittliga levnadsåldern vore drygt 100 år skulle vi troligen alla drabbas av Alzheimers sjukdom. Det hör till naturens gång att våra hjärnceller på ålderns höst fungerar allt sämre och så småningom ger upp.
De celler som påverkas mest av åldrandet är de som efter födseln aldrig delar sig, de postmitotiska cellerna. Till denna grupp av celler hör hjärtmuskelceller och nervceller.
Den postmitotiska cellen lyder under samma lagar som alla kroppens celler – den byggs ständigt om. Alla de proteiner och organeller (cellens organ) som cellen består av har en viss bestämd livslängd. Det finns proteiner som bara lever några få minuter. Andra är mer långlivade och kan hänga med i veckor.
Den största delen av nedbrytningen sker i lysosomerna, cellens inre system för nedbrytning och förnyelse. En del av proteinerna innehåller grundämnet järn. I lysosomerna frisätts reaktivt lågmolekylärt järn som sedan pumpas ut ur lysosomerna för att delta i uppbyggandet av nya proteiner. Men under en kort period ”esimmar”e järnet fritt i lysosomerna.
I mitokondrierna, cellens egna kraftverk, bildas samtidigt väteperoxid. Det mesta bryts ner men en mindre mängd diffunderar över till och in i lysosomerna. När väteperoxid stöter ihop med det fria järnet bildas hydroxylradikaler, en ytterst aggressiv typ av syreradikaler. Hydroxylradikalerna
sätter igång en oxidativ process som kallas peroxidering. I kontakt med i stort sett alla andra ämnen leder peroxideringen till bildandet av lipofuscin.
Seg massa
Ordagrant betyder lipofuscin gult fett, vilket egentligen är en felaktig benämning. Snarare påminner det om en plastliknande seg massa som inte går att bryta ner. I celler som hela tiden delar sig, exempelvis benmärgsceller, är detta inget problem. De späder ut lipofuscinet på sina dotterceller. Men i de odelbara postmitotiska cellerna ansamlas allt mer lipofuscin i lysosomerna ju äldre vi blir, vilket leder till att den normala autofagocytosen blir allt sämre.
Oxidativ stress
Lysosomerna tvingas lägga mer och mer kraft på att försöka göra sig av med det olösliga lipofuscinet och får allt svårare att klara sin huvuduppgift: att bryta ner cellens förbrukade proteiner och organeller. Detta leder i sin tur till att mitokondrierna börjar producera än mer väteperoxid, vilket gör att det oxidativa trycket inne i cellen accelererar. Cellen drabbas av oxidativ stress. Hydroxylradikalerna angriper inte bara de ämnen som finns i lysosomen utan också själva membranet som omger den. Membranet kan då spricka och enzymerna läcka ut i cytoplasman, varvid cellen skadas så allvarligt att den går i apoptos (programmerad celldöd). När tillräckligt många hjärtmuskelceller eller nervceller dött bryter hela organismen ihop och dör.
Olika hypoteser
Genom åren har det förts fram en rad olika hypoteser till vad som orsakar demens och då framför allt Alzheimers sjukdom.
En av de teorier som de flesta demensforskare
i dag lutar sig mot är den så kallade amyloidhypotesen.
I alla kroppens kärnförande celler bildas ett stort plasmamembranbundet glykoprotein kallat APP, amyloid prekursor protein. I normala fall klyvs APP av enzymerna alfa- beta- och gammasekretas. Vid Alzheimer klyvs APP i stället ”efelaktigt”e endast av beta- och gamma-sekretaserna medan alfa-sekretas är overksamt, vilket leder till bildningen av fritt
beta-amyloid.
Fritt beta-amyloid bildas i någon mån i kroppens alla celler. Men av någon anledning är det bara i hjärnan som de lösliga beta-amyloiderna klumpar ihop sig och bildar senila plack bestående av olösliga amyloidfibriller. Placken hindrar kommunikationen mellan nervcellerna och vi drabbas av demens.
Naturligt åldrande
Senare års forskning har visat att orsaken till den felaktiga klyvningen av APP kanske kan vara inlagringen av allt för mycket lipofuscin i lysosomerna med åtföljande försämrad nedbrytningskapacitet av alfa-sekretas som följd. Alzheimer skulle därmed delvis kunna förklaras som en naturlig del av åldrandet.
Varför vissa drabbas i unga år och andra kan bli mycket gamla utan synliga tecken på demens, är dock fortfarande en gåta.
Källor:
Ulf Brunk, professor i patologi vid Hälsouniversitetet
i Linköping.
Läkemedelsverket: Bakgrundsdokumentation. Farmakologisk behandling av kognitiv störning vid Alzheimers sjukdom. www.mpa.se 2002.