Framtidens labb ryms på ett frimärke

Ska man tro de mest ohämmade entusiasterna bär morgondagens biomedicinska analytiker med sig hela labbet på ett litet chips. På en yta stor som ett frimärke kan de billigt, snabbt och enkelt med nano-små droppar köra i princip hur många olika analyser som helst — samtidigt.

10 januari 2000

Det är samma teknologi som har gjort det möjligt att massproducera billiga datorer som inom några få år kan komma att revolutionera laboratoriemedicinen.

Än är det dock en bit kvar tills verkligheten har hunnit ifatt dikten.

– Det satsas så enormt mycket pengar inom det här området att det kommer att ge märkbara resultat. Allt mer av den analytiska kemin miniatyriseras och vi kommer i framtiden att kunna göra nya exklusiva analyser som hittills inte varit möjliga.

Det säger Johan Roeraade, professor i analytisk kemi vid Kungliga Tekniska Högskolan i Stockholm. Sedan mitten av 1980-talet har han och hans kolleger ägnat stora delar av sin forskning åt att försöka utnyttja chipsbaserade system för kemiska analyser.

– I början var det inte många som trodde på oss. Vi var länge ganska ensamma i världen. Först i början på 1990-talet började forskningen ta fart. På senare år har det plötsligt gått väldigt fort, inte minst i USA, säger Johan Roeraade.

Populärt kallas tekniken »lab on a chip«. Begreppet myntades av den kände kemiprofessorn Mike Ramsey vid Oak Ridge National Laboratory i Tennesse – USA:s största nationella forskningslaboratorium. För några år sedan presenterade Mike Ramsey och hans forskningsteam ett av de första fungerande mikrochipsen för dna-analys baserad på mikrofluidik. Chipset var inte större än att han kunde hålla det mellan tummen och pekfingret. Ändå klarade det av att göra dna-analyser på en bråkdel av den tid det skulle ta med konventionella analysmetoder.

Ger för mycket information
Flera genchips har utvecklats av bland annat Affymetrix som är en av föregångarna inom området. På senare år har genchips med inbyggd pcr-teknik och elektrofores tagits fram och testats på några av de större universitetssjukhusens laboratorier. På kort tid går det att få fram tusentals genetiska testresultat.

– Problemet i nuläget är att genchipsen ger alldeles för mycket och ibland felaktig information. Ur laboratoriemedicinsk synvinkel är det bättre att utöva prickskytte än att använda hagelbössa, säger professor Ingemar Björkhem vid kliniskt kemiska laboratoriet på Huddinge sjukhus.

Försök pågår med att ta fram chips som med hjälp av genteknik identifierar enskilda bakterier. Med odling tar det ett eller flera dygn att få svar, med genteknik kan det kanske ske på några minuter. Försök pågår också med att utveckla genchips som snabbt kan ge svar på om en person lider av en viss definierad genetisk defekt.

Tillverkningstekniken liknar den som används för att producera vanliga datorchips. Med fotolitografiska metoder kan man enkelt massproducera exakta kopior. Med hjälp av fotolitografi går det också att bygga in mycket komplexa strukturer på chipset. Inte bara brunnar och kanaler utan även elektroder, optiska filter, speglar, ventiler, injektorer, pumpar och olika filter. Det går alltså att göra chipsen multifunktionella.

Engångslabb
Att tillverka ett chips är dyrt. Men vid framställning av miljontals kopior blir priset per styck billigt. Speciellt om de görs i plast eller glas. Vid massproduktion skulle man alltså kunna tillverka engångschips som helt enkelt slängs när de använts en gång. Ungefär som om man tar fram ett nytt mikroskop för varje ny cell som ska studeras.

Än är det dock en bra bit kvar tills hela labbet är samlat på ett enda chips. Fortfarande behövs det en hel del utrustning kring chipset för att analyserna ska kunna genomföras. Johan Roeraade använder sig därför hellre av begrepp som nanokemi eller miniatyriserad kemi när han ska beskriva den nya tekniken.

Sedan början av året leder han ett stort tvärvetenskapligtforskningsprogram som går ut på att utveckla chipstekniken ytterligare. I programmet ingår förutom analytisk kemi även organisk kemi, ytkemi, polymerkemi och mikromekanik. Stiftelsen för strategisk forskning (som fått sina pengar från före detta löntagarfonderna) har under en femårsperiod beviljat 40 miljoner kronor till nanokemiprogrammet.

För att åskådliggöra vad det i grunden handlar om plockar Johan Roeraade fram ett tumnagelstort och guldglänsande chips gjort av kisel.

Eftersom det inte med blotta ögat går att se vad det innehåller gör han en jämförelse med en vanlig standardplatta för immunoanalyser. Den innehåller 96 brunnar. Johan Roeraades lilla chips består av cirka 10 000. Det går utan vidare att få in tio gånger så många.

Titta förbi gränserna
I just det chips han håller i handen rymmer varje brunn cirka tio nanoliter (tio miljarddels liter). Andra chips kan ha brunnar eller kanaler som rymmer ner till tio pikoliter (tio biljondelars liter). Rent tekniskt är det inga problem att tillverka brunnar ända ner till femtolitervolymer (tusendels biljondelar).

– Problemet är att vi inte kan hantera så små provmängder, ännu. Men i vårt forskningsprogram ingår att vi ska försöka titta förbi gränserna, säger han och placerar chipset på ett specialbyggt och vibrationsfritt robotbord, stort som ett skrivbord modell större.

Att kunna köra 10000 eller kanske 100000 tester samtidigt är speciellt intressant vid olika typer av dna-analyser. Inom läkemedelsindustrin är intresset för den nya nanokemin också stort. Genom att krympa screeningoperationerna ner till nano- eller pikonivåer hoppas läkemedelsindustrin kunna köra sina tester av olika substanser betydligt rationellare än i dag.

Nano-små droppar
Chipstekniken gör det också möjligt att köra en rad olika tester parallellt med varandra. Vissa analyser kan därmed bli ofantligt mycket snabbare, och billigare, än med konventionell teknik.

Med hjälp av ett stort videomikroskop kan Johan Roeraade förstora brunnarna på chipset upp till 400 gånger. Det behövs för att kunna se vad som sker med de nano- eller pikosmå droppar som ska pipetteras ner i dem. Adresseringen av enskilda brunnar sköts automatiskt av roboten som med stor precision positionerar de hårfina pipetterna ovanför brunnarna.
En av fördelarna med chipstekniken är att det räcker med extremt små provmängder för att köra en analys. Trots den lilla mängden blir koncentrationen hög. Ju högre koncentrationen är, desto snabbare blir reaktionen.

Inom traditionell laboratoriemedicin är det i regel inga problem att få tillräckliga provmängder. Men det finns områden där det vore en fördel om man till exempel slapp ta så mycket blod eller annan kroppsvätska från patienterna, exempelvis vid provtagning på foster och vid olika analyser som görs med hjälp av cerebrospinalvätska. Ett annat exempel är neonatalvården. Även små blodförluster leder lätt till anemi hos barn som kanske bara väger 600 eller 700 gram. Även inom intensivvården vore det en fördel om man slapp ta mycket blod från redan svårt sjuka patienter.

På samma sätt minskar behovet av stora mängder reagenser. Ofta tjänar tillverkarna av analysinstrument mer pengar på att sälja reagenser än instrument. Vissa reagenser är så dyra att man inte gärna använder dem i dagens makrosystem. Med chipstekniken öppnas nya möjligheter för att rutinmässigt genomföra tester som i dag betraktas som allt för exklusiva. Det kan till exempel komma att gälla för många hormon- och
neuropeptidanalyser som med befintlig teknik både är dyra och komplicerade.

Ur miljösynpunkt vore det förstås också en fördel om det kraftigt gick att minska på kemikalieavfallet från laboratorierna. Det skulle samtidigt innebära att den personal som sköter analyserna slapp bli lika utsatta för toxiska ämnen som i dag.

De små ytorna och de små volymerna kan sägas vara det som borgar för de stora framtidsmöjligheterna med chipstekniken. Samtidigt är det här som några av de största stötestenarna med tekniken finns. Såväl vätskor som fasta substanser har en tendens att ändra beteende när de hanteras på nanonivå. De uppför sig inte som vi är vana vid.

Ökad kontaminationsrisk
Många analyssystem bygger på att ett prov transporteras från en punkt till en annan för att sedan fortsätta till en tredje, fjärde och så vidare. I ett nanotransportsystem ökar risken för att partiklar och luftbubblor ska blockera systemet. Risken för kontamination från ett prov till ett annat ökar, vilket skulle kunna ställa till problem i de stora centrallaboratorierna med automatiserade linjer. Ett annat stort problem med nanovolymer är avdunstningen.

Det är just den här typen av svårigheter som Johan Roeraade och hans kolleger försöker lösa. Exempelvis har de utvecklat en teknik som gör det möjligt att hantera 96-gradiga vattenbaserade prover på nanonivå. I normala fall avdunstar de små vätskemängderna omedelbart.

Testpanel för hjärtsjukdomar
En av de intressantaste aspekterna med chips är möjligheten att förena flera olika typer av analyser i ett och samma instrument, till exempel kemi-, hormon- och allergitester. Tillverkarna av instrument kommer med stor sannolikhet att försöka utveckla små behändiga analysinstrument anpassade efter olika diagnoser: en testpanel för hjärtsjukdomar, en för leverskador, en för njurproblem och så vidare.

Den robot och annan utrustning som Johan Roeraade använder sig av för att hantera sina nanochips skulle i en standardiserad och kommersiell tillverkningsprocess kanske kunna krympas ner till ett minimum.

– Om några år kan jag mycket väl tänka mig att allt det här finns samlat i en behändig liten box. För vissa ändamål behöver den kanske inte vara mycket större än en stor tändsticksask, kanske i form av ett kassettsystem färdigpreparerat med reagenser, antikroppar och detektionslösningar, säger han.

Ketchupeffekt
Vad som står för dörren är alltså en miniatyrisering av laboratoriemedicinen som verkligen gör skäl för namnet.

Miniatyriseringen och utvecklingen av patientnära analysinstrument är dock inget nytt fenomen. Det finns i dag en uppsjö av instrument på marknaden som är lätta att bära med sig och som lämpar sig utmärkt för patientnära analyser.

Ett sådant exempel är i-stat som inte är större än att det ryms i handen. Instrumentet klarar av upp till 13 olika tester, bland annat blodgaser och elektrolyter. Urinstickor av olika slag är andra exempel, liksom olika typer av blodsockermätare som patienterna kan ha hemma för att testa sig själva.

Dessa patientnära instrument bygger dock inte på chipsteknik. Ännu. Med chipsteknik skulle de förmodligen kunna bli ännu  känsligare och innehålla fler funktioner.

Med utvecklingen av micro-, nano- och kanske även pikochips blir miniatyriseringstrenden än tydligare.

Flera immuno-assay-instrument för hjärtmarkörer har redan tagits fram av industrin. Det finns också chips utvecklade för hormontester och för benresorptionsmarkörer.

De flesta Vårdfacket talat med tror på ett genombrott för chipsteknologin inom de närmaste fem åren. Vad vi då kan komma att få se är en ketchupeffekt.

Lasse Larsson, docent i klinisk kemi och chef för Patientnära enheten inom Laboratoriemedicin Östergötland har i många år noga följt utvecklingen av chipsteknologin. Han är övertygad om att chipskemin, när den väl är etablerad, i grunden kommer att förändra den medicinska diagnostiken och med det laboratoriemedicinen i stort.

– Vi kommer att få se fler självtester som patienter med olika typer av sjukdomar kan sköta hemma eller när de är ute och reser. Primärvården kan ta över stora delar av det som i dag sköts av de stora centrallaboratorierna. Och klinikerna kommer i än högre grad än i dag att vilja göra analyserna nära sina patienter, direkt på kliniken eller mottagningen. Helst bedside.

Mer patientnära analyser
Han håller för troligt att den här utvecklingen leder till minskad verksamhet vid centrallaboratorierna.

– Upp till 80 procent av den kliniska kemins analyser kan komma att ske i patientnära former. De instrument som redan i dag är under lansering för hjärtinfarktmarkörer kommer sannolikt att inom kort drastiskt minska behovet av dessa analyser på centrallaboratorierna.

– I den framtida intensivvården tror jag att läkarna själva kan få en god överblick över lung- och hjärtproblem, njur- och leverfunktion, koagulationsstatus och så vidare. Kanske med hjälp av ett och samma instrument, säger Lasse Larsson som anser att laboratoriemedicinen mer aktivt måste börja fundera över den nya teknikens konsekvenser och bättre förbereda sig för framtiden.

– Vi måste framförallt få till stånd en bättre dialog med klinikerna om vilka behov de har, diskutera vem som ska göra vad och hur man ska lyckas upprätthålla en god kvalitetssäkring.

– Bara för att klinikerna själva kan köra sina analyser är det inte säkert att resultatet blir bra. Ingenting är så enkelt att det inte går att göra bort sig. En avancerad analytisk panel bör naturligtvis helst skötas av människor som är proffs inom området, alltså biomedicinska analytiker. Annars tror jag att det i slutänden kan bli problem med kvaliteten på de medicinska besluten, säger Lasse Larsson

Det är också en resursfråga. Om klinikerna får möjlighet att köra de flesta analyserna själva måste de också ha personal som är villiga och har tid att göra detta.
Frågan är om sjuksköterskorna är speciellt intresserade av att »leka« biomedicinska analytiker.

Labben blir tjänsteföretag
Per Simonsson, chef för Kliniskt kemiska avdelningen på Universitetssjukhuset mas i Malmö beskriver hur laboratoriemedicinen håller på att utvecklas från att ha varit ett produktions- till att bli ett tjänsteföretag. I framtiden är det inte själva analysen i sig som klinikerna betalar så mycket för som servicen runt omkring.

Biomedicinska analytikerna håller redan nu på att utveckla en delvis ny roll. I dag har vi biomedicinska analytiker som kontaktpersoner på varenda vårdcentral i Malmö och Trelleborg. Många avdelningar efterfrågar också den här kontakten. De behöver hjälp med att välja rätt analyser, tolka dem, lagra i datajournaler och så vidare. Det här kommer att bli än viktigare i framtiden.

Blir mer en kunskapsinstruktör
Även Vårdförbundets ordförande Eva Fernvall tror att de biomedicinska analytikernas yrkesroll kommer att förändras när chipstekniken på allvar slår igenom inom laboratoriemedicinen.

– Framtidens biomedicinska analytiker blir mer av en kunskapsinstruktör. Hon kommer att vara det stöd som sjuksköterskorna och läkarna behöver för att göra rätt värderingar och tolkningar.

Eva Fernvall tror inte att behovet av biomedicinska analytiker minskar. Däremot förändras kraven på dem.

– Jag tror att den här utvecklingen leder till att vi får djupare och mer avancerade analyser. Någon måste vara med och bedöma rimligheten i svaren.

– Eftersom tekniken är mer avancerad än vad vi hittills varit vana vid kommer det att ställas större krav på de biomedicinska analytikernas kompetens. För att kunna spåra felaktig information måste de förstå hur chipsen fungerar. Utbildningen kommer troligen att behöva förändras, kanske också förlängas.

Referenser:
1. Bruzel A. Lab on a chip. About.com (1999-01-03).
2. Fox B. Honey, I Shrunk the Lab.
u.s 1 Newspaper (1997-01-29).
3. Freemantle M. Downsizing chemistry. Science/Technology (1999-02-22,
vol 77, nr 8, sid 27–36).
4. Hewlett-Packard Company
and Caliper Technologies Corp.
We have seen the future and it’s very small. Pressmeddelande (1998-05-11).
5. Krause C. ORNL’s lab on a chip analyzes DNA in a droplet. Pressrelease från ornl (1996-03-26) .
6. kth, Institutionen för analytisk kemi. Nanochemistry. Forskningsprogram på hemsida: www.nanochem.kth.se/
nano/general.htm (1999).
7. Larsson L. Några intryck från
den 30:e Oak Ridge-konferensen april 1998.
Sammanställning, Patientnära
enheten, Laboratoreimedicin Östergötland.
8. Ondrey G (1997). The ›lab-on-a-chip‹ isn’t science fiction anymore.
Chemical Engineering (1997-04).
9. Roeraade J, Stjernström M,
Emmer Å, Litborn E, Lindberg U. Nanochemistry and nanoseparations
of biomolecules. Analytical methods instrument. Special issue tas
(1996, s 34–38).
10. Sandia National Laboratories.
Patented laser device detects blood disorders near-instantly (Pressmeddelande
1997-08-15).

Senaste jobben

Hämtar fler artiklar
Till Vårdfokus startsida